GOCM专栏丨妊娠滋养细胞疾病的免疫生物学和免疫治疗

妊娠滋养细胞疾病（GTD）包括一系列具有侵袭性及广泛转移倾向的肿瘤，对化疗高度敏感。来自印度Neha Sharma等发表在Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine 2022年第2期Immunobiology and immunotherapy of gestational trophoblastic disease综述评估了目前对妊娠滋养细胞疾病免疫生物学的认识，并讨论了妊娠滋养细胞疾病的免疫行为。这将帮助建立标准化GTN免疫治疗的相关治疗规范，对GTN免疫治疗具有十分重要的意义。

1. 妊娠滋养细胞疾病的免疫生物学特性

在过去的十年中，GTD的分子特征已被广泛研究，为免疫疗法作为GTD管理中的一种新兴策略奠定了基础。宿主对滋养细胞上产生的父系抗原的免疫反应似乎是治疗GTD的关键，GTD对化疗的敏感性也部分归因于这种机制。

GTD与其它实体恶性肿瘤的主要区别在于，它起源于胎盘，与妊娠相关，并且与正常滋养层细胞一样，携带父系抗原。作为同种半异体植入物，它有可能引起母体免疫系统的强烈抗原反应。而GTDs能够通过不受限制的增殖、侵袭和扩散转移逃避免疫监测。

正常滋养层表达人类白细胞抗原（HLA）-I分子（HLA-G、-E、-C和-F），但不表达HLA-II分子，这有助于GTD避免T细胞识别和细胞溶解，但这会使其易受自然杀伤细胞（NK）毒性的影响。NK细胞是子宫蜕膜中的主要免疫细胞亚群，当滋养层表达非经典（E、G、F）和经典（C）HLA抗原时,似乎会防止NK细胞的细胞溶解作用。

淋巴细胞的活性被绒毛膜癌抑制，这有助于逃避宿主的免疫反应，表现为常规激活标志物（CD69、CD71、CD134、CD3/HLA-DR）和这些淋巴细胞上的凋亡标志物CD95的表达减少。

在正常怀孕期间，自然杀伤细胞、巨噬细胞、T细胞和少量的自然杀伤性T细胞存在于子宫蜕膜中。而在GTD中，母体免疫细胞的分布与正常妊娠时不同。根据Kabawat等的研究表明，完全性葡萄胎（CHM）有更多的CD4T细胞和更高的CD4/CD8T细胞比例。Wongweragiat等发现，CHM的蜕膜含有比正常早孕蜕膜更大百分比的CD3T细胞和CD4T细胞。而CHM中只有CD4T细胞的数量大于部分葡萄胎。然而，CHM中的CD8/CD4T细胞比率显著低于正常早孕和部分葡萄胎。与正常妊娠相比，绒毛膜癌和葡萄胎蜕膜中的CD8/CD3T淋巴细胞数量增加。

HCG受体的表达与肿瘤的侵袭性有关。人绒毛膜促性腺激素可提高Fas L mRNA的表达，而不影响Fas的表达。与正常妊娠相比，葡萄胎和绒毛膜癌具有更高的HCG受体表达和HCG产生。这可能在原发性子宫部位引起更大的免疫抑制，使恶性滋养细胞避免被母体免疫系统检测到。

2. 免疫疗法作为治疗选择

针对耐药或复发的难治性GTN，免疫治疗为其提供了治愈的新选择。传统上，大多数GTN患者接受化疗，无论是单药还是多药化疗，都有65%~95%的成功缓解率。在多达5%的患者中，通常的化疗方案会失败，在这种情况下，需要引入可用于治疗的新型药物。

3. PD-1/PD-L1抑制剂在化疗耐药的GTN患者中的应用

父系抗原在胎盘和胎儿上的表达使这些器官成为母体免疫系统的目标。在正常的妊娠过程中，T细胞的增殖会受到一些机制的抑制，如存在于滋养细胞上的PD-L1与T细胞上的PD1相互作用时，会抑制母体T细胞的功能，从而防止胎儿的排斥。PD-L1在所有类型GTN患者的滋养细胞组织中都有表达，这可能是母体抗肿瘤免疫反应迟缓的原因，导致了滋养细胞的生长和GTN。非经典I类HLA-G、HLA-C和HLA-E也在滋养细胞中表达。这些非经典的主要组织相容性复合体I类分子与NK细胞相互作用，阻止滋养细胞的裂解。

PD1/PDL1途径在17型T辅助细胞和调节性T细胞的调节中起着重要作用。阻断这一途径，会导致Treg功能减弱和Th17细胞数量增加，从而引起过度的炎症反应。这一机制可用于有效的癌症免疫治疗。抗PD-L1单克隆抗体Avelumab和抗PD-1药物pembrolizumab已经在化疗耐药的GTN患者中试用。Avelumab在一项针对化疗耐药的GTN患者的II期试验中显示出良好的效果，与化疗相比，其毒性更强。Pembrolizumab在四名化疗耐药的GTN患者中试用，结果显示疗效好，毒性低。

4. 其它较新的治疗方式

提到这些治疗方案是为了突出正在研究的免疫机制，并可用于开发新的GTD治疗方式。例如，抗体靶向的酶前药治疗，显示出针对特定肿瘤抗原的靶点。类似地，神经干细胞可用于免疫调节，而抗血管内皮生长因子的单克隆抗体正在被探索用于治疗GTD。

酶催化前体药物疗法（DEPT）是一种使用人工诱导的酶在所需的位置将前药转化为原药的治疗方法。由于活性药物只存在于所需的位置，DEPT可以使与药物有关的毒性大大降低。在抗体-DEPT（ADEPT）中，抗体与针对特定癌症抗原的酶相连，这些酶可以与不同的癌细胞结合。在基因-DEPT（GDEPT）中，选择性的基因被传递到肿瘤部位，可以在特定部位将前药转化为原药。

神经干细胞（NSC）是神经系统中的前体细胞，具有增殖、与宿主细胞整合而不影响组织微环境、向肿瘤组织迁移等特点。这些特性可用于靶向肿瘤细胞，因此含有抗癌基因的NSCs可以帮助治疗转移性GTD。

将基因工程NSCs与GDEPT结合可以用来携带编码一种酶的基因，将前药转化为活性的细胞毒性代谢物。连接NSC的基因可以促进干细胞向肿瘤的选择性迁移，进而在指定的肿瘤部位激活药物，以降低药物不良反应的风险，提高疗效。NSCs还可以被设计来表达免疫调节基因，通过在肿瘤部位表达有效治疗癌症。

研究发现妊娠早期血管生成因子表达中断和胎盘血管化不良与GTN的发生有关。因此抗VEGF单克隆抗体已用于难治性GTN病例。

5. 结语

总而言之，妊娠滋养细胞疾病是一组与妊娠有关的肿瘤，其免疫生物学显示，它们可以在母体中引发强烈的排斥，而GTD会产生免疫逃逸反应。GTN是由母体免疫系统的脆弱性以及滋养细胞的异质遗传背景引起的。为了完全理解这些肿瘤的免疫生物学，需要对正常滋养细胞和GTD的免疫过程的复杂性进行更多的研究。免疫疗法利用母体免疫成分治疗持续性和化疗耐药的GTD患者，正在迅速成为必须的治疗选择。